Introducción

El objetivo de este blog es entender los mecanismos moleculares de la inflamación y como nos producen dolor. También nos concentraremos en el mecanismo de acción del Acetaminofen o Paracetamol mejor conocido como Tempra en el mercado.

Mecanismo de la Inflamación COX

La Ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina-endoperóxido sintasa, es una enzima que permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Concretamente cataliza la reacción:

Araquidonato + AH₂ + 2 O₂  Prostaglandina-H₂ + A + H₂O

Esta enzima puede actuar como dioxigenasa o como peroxidasa. Se une a un grupo hemo por cada subunidad que es un homodímero. Es una proteína de membrana periférica situada en la membrana de los microsomas y del retículo endoplasmático. Es inhibida por los antiinflamatoriono esteroideos (AINE) como la aspirina.

Tipos de COX Humana:

• Ciclooxigenasa 1 (COX1): Tiene como función la regulación de la proliferación de las células normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. Se encuentra asociada al retículo endoplásmico de las células. Se han descrito dos pequeñas isoformas (PCOX-1a y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing alternativo del RNA mensajero del gen de la COX-1.

• Ciclooxigenasa 2 (COX2): Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y en la señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Se encuentra asociada a la envoltura nuclear de las células.

• Ciclooxigenasa 3 (COX3): Isoforma de la COX1, se ha observado en humanos una abundante expresión del RNA mensajero de la misma en el cortex cerebral y el corazón. La inhibición de esta isoforma podría estar relacionada con el efecto antipirético de muchos AINEs.

La COX3 se ha podido identificar solo en animales de experimentación, nunca en humanos. Por lo cuál ya no se habla de ella, se plantea que hay AINEs con efecto analgésico en el sistema nervioso central y que no se sabe como actúan, como el paracetamol que tiene efecto antipiréticos y analgésicos pero no antiinflamatorio.

La presencia de las isomerasas varía de un tejido a otro. Pulmón y bazo son capaces de formar toda la gama de prostaglandinas, en cambio otros tejidos no. Por ejemplo, las plaquetas sintetizantromboxano A2 (TXA2), que es agregante plaquetario intravascular y contrae el músculo liso de arterias y bronquios. La célula endotelial, por contra, sintetiza PGI2 que es antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gástrica y duodenal y en aparato yuxtaglomerular libera renina.

Los mastocitos liberan PGD2 sobre todo en procesos alérgicos y otros estímulos. Produce broncoconstricción, dolor, vasodilatación y tiene un leve efecto antiagregante.

Muchos órganos como riñón, útero, intestino, etc. sintetizan PGE2 que produce vasodilatación, natriuresis, diuresis, y antagoniza los efectos presores de angiotensina II y noradrenalina.

Paracetamol o Acetaminofén

El paracetamol (DCI) o acetaminofén (acetaminofeno) es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectosantipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral.

Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y la gripe. A dosis estándar es casi seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificación. En las dosis indicadas el paracetamol no afecta a la mucosa gástrica ni a la coagulación sanguínea o los riñones. Pero un leve exceso respecto de la dosis normal puede dañar al hígado severamente .

A diferencia de los analgésicos opioides, no provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente. Al igual que los antiinflamatorios no esteroideos(AINEs), no se asocia con problemas de adicción, tolerancia y síndrome de abstinencia.

Los nombres paracetamol y acetaminofén pertenecen a la historia de este compuesto y provienen de la nomenclatura tradicional de la química orgánica, N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol.

Según las recomendaciones de 1993 de la IUPAC, el nombre de este compuesto es N-(4-hidroxifenil)etanamida.

MECANISMO DE ACCION:

Farmacodinamia:

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos. Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3. Su mecanismo de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Farmacocinética:

El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica, con un tiempo, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100%),siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos principales rutas metabólicas son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía se satura rápidamente con dosis superiores a las terapéuticas. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático delcitocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas,generando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito tóxico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vías metabólicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión. Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminación es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina el riñón en 24 horas, principalmente como glucurónidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% se elimina sin modificar. La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

Intoxicación por Paracetamol

El paracetamol tiene un índice terapéutico muy ajustado. Esto significa que la dosis normal (un máximo al día de 4 gramos en adultos) es cercana a la sobredosis , haciendo de él un compuesto peligroso. Una dosis única de paracetamol de 10 g o dosis continuadas de 5 g/día en un no consumidor de alcohol con buena salud, o 4 g/día en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado. Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo hepático (insuficiencia hepática) seguido de la muerte inevitable. Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofen) -como Especialidad Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EEUU)-, éste se ha utilizado en muchos intentos de suicidio. El antídoto específico de la intoxicación por paracetamol - o acetaminofen - es la Acetil-Cisteína por vía intravenosa. La FDA -agencia para medicamentos y alimentos de los EEUU - pidió a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol - acetaminofen - en dosis unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3.000 mg (3gr) pueden ser muy tóxicas o mortales para algunas personas.

El paracetamol no debe tomarse tras consumir alcohol, debido a que el hígado, cuando está metabolizando el alcohol, no puede metabolizar simultáneamente el paracetamol, aumentando por tanto el riesgo de hepatotoxicidad. Usado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos más seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de laciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINEs. Además, los pacientes con enfermedades del riñónpueden tomar paracetamol mientras que los AINEs pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Además, el paracetamol tiene pocos problemas de interacción con otros medicamentos.

La potencia del analgésico es equivalente, cuando no hay inflamación, a la de los AINEs, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgésico equivalente al de los AINEs, por ejemplo en osteoartritis (En España, artrosis). Cuando se administra simultáneamente con 50 mg del antidepresivo tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación es tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgésico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado, además de ser el analgésico más utilizado en pacientes ambulatorios.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los perros, gatos, etc. y no debería serles administrado bajo ninguna circunstancia. Cualquier caso sospechoso debería ser tratado por un veterinario para proceder a la desintoxicación. El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos. El acetaminofeno es el analgésico más ampliamente usado en los Estados Unidos (Tylenol), pero puede causar daños al hígado en dosis ordinarias o ligeramente superiores. Ese hecho será una noticia para muchos consumidores pero algo sabido para los especialistas en hígado, y se reconoció oficialmente en abril de 2009, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: "No se debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesión hepática severa e incluso la muerte".

Mecanismo de Toxicidad:

Como se mencionó anteriormente, el paracetamol es metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema delcitocromo P-450. Éste oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acción delglutatión.

En episodios de toxicidad por paracetamol, las vías metabólicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatión hepático antes de que se dé hepatotoxicidad.

Factores de Riesgo:

La dosis tóxica de paracetamol es muy variable. En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad. En adultos, dosis de más de 25 gramos son potencialmente letales. También puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequeñas pero múltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta crónica de pequeñas dosis. Sin embargo, la sobredosis involuntaria de paracetamol en niños raramente tiene como resultado este tipo de toxicidad. Este hecho podría atribuirse en parte al sistema del citocromo P-450, inmaduro aún en los niños. El consumo excesivo de alcohol puede afectar la función renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razón, tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgésicos como el ibuprofeno o el ácido acetilsalicílico.

Algunas personas son más propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 gramos/día, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la reducción de las reservas de glutatión del hígado. Está bien documentado que el uso en combinación con de inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relación no está del todo clara. El alcoholismo, que también da como resultado la producción de CYP2E1, también aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol. El uso en combinación con de otros medicamentos que inducen la síntesis de enzimas CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc) también han sido presentados como factores de riesgo.

Evolución y Diagnóstico:

Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos ydiaforesis, éstos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos síntomas, los pacientes experimentan una mejoría, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis tóxica, tras estos síntomas se produciría un fallo hepático.

El daño se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, también puede darse insuficiencia renal aguda. Esto también es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo orgánico múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación también podría ser la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito tóxico sea producido en más cantidad en los riñones que en el hígado.

El pronóstico de la sobredosis por paracetamol varía dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis hepática masiva da como resultado un fallo hepático fulminante, con complicaciones como hemorragias, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede continuar, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal en un plazo de pocas semanas.Los síntomas claros de toxicidad hepática pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 días, aunque en algunos casos éstos pueden ser evidentes en tan sólo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante análisis se puede determinar la existencia de necrosis hepática masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulación elevados. La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si después de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1.000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10.000 UI/L. En general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo superiores a los de ALT.

Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basándose en su concentración en suero sanguíneo tras un determinado número de horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestión podría subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podría estar aún absorbiéndose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la determinación del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones podrían no ser adecuadas y un nivel tóxico en cualquier momento es suficiente para administrar el antídoto.

Sobredosis y Daño Hepático

Daño Hepático:

Intoxicación (Sobredosis):

Paracetamol Marcas Comerciales:

Acertol®

comp 500 mg

Antidol®

comp 500 mg;  comp recub 650 mg

Apiretal®	caps 500 mg
Apiretal®	gotas 100 mg/ml

Bandol®

comp 500 mg

Dafalgan®

comp 500 mg

Dolostop®	comp 650 mg
Dolostop®	gotas 100 mg/ml

Duorol®

comp 500 mg

Efferalgan®	comp eferv 500 mg
Efferalgan®	sol 150 mg/5 ml

Febrectal®	comp 650 mg
Febrectal®	gotas 100 mg/ml;  sol 120 mg/5ml

Gelocatil®	comp 650 mg;  sobres 650 mg
Gelocatil®	sol 100 mg/ml

Panadol	® comp 500 mg;  comp recub 500 mg;  comp eferv 500 mg
Panadol	® gotas 100 mg/ml;  sol 125 mg/5ml

Termalgín®	comp 500 mg
Termalgín®	sol 120 mg/5ml

Tylenol®	comp recub 500 mg;  comp mastic 160 mg

Bibliografía

• https://www.mja.com.au/journal/2008/188/5/guidelines-management-paracetamol-poisoning-australia-and-new-zealand-explanation
• http://lxsrv7.oru.edu/~alang/meltingpoints/meltingpointof.php?csid=1906
• Journal of Chemical & Engineering Data
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2351967/
• http://www.drugs.com/monograph/acetaminophen.html
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC129799/
• http://dmd.aspetjournals.org/content/28/12/1397.full
• http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Paracetamol.htm
• http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic.html
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a681004-es.html