Intoxicación por Paracetamol

El paracetamol tiene un índice terapéutico muy ajustado. Esto significa que la dosis normal (un máximo al día de 4 gramos en adultos) es cercana a la sobredosis , haciendo de él un compuesto peligroso. Una dosis única de paracetamol de 10 g o dosis continuadas de 5 g/día en un no consumidor de alcohol con buena salud, o 4 g/día en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado. Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo hepático (insuficiencia hepática) seguido de la muerte inevitable. Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofen) -como Especialidad Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EEUU)-, éste se ha utilizado en muchos intentos de suicidio. El antídoto específico de la intoxicación por paracetamol - o acetaminofen - es la Acetil-Cisteína por vía intravenosa. La FDA -agencia para medicamentos y alimentos de los EEUU - pidió a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol - acetaminofen - en dosis unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3.000 mg (3gr) pueden ser muy tóxicas o mortales para algunas personas.

El paracetamol no debe tomarse tras consumir alcohol, debido a que el hígado, cuando está metabolizando el alcohol, no puede metabolizar simultáneamente el paracetamol, aumentando por tanto el riesgo de hepatotoxicidad. Usado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos más seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de laciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINEs. Además, los pacientes con enfermedades del riñónpueden tomar paracetamol mientras que los AINEs pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Además, el paracetamol tiene pocos problemas de interacción con otros medicamentos.

La potencia del analgésico es equivalente, cuando no hay inflamación, a la de los AINEs, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgésico equivalente al de los AINEs, por ejemplo en osteoartritis (En España, artrosis). Cuando se administra simultáneamente con 50 mg del antidepresivo tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación es tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgésico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado, además de ser el analgésico más utilizado en pacientes ambulatorios.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los perros, gatos, etc. y no debería serles administrado bajo ninguna circunstancia. Cualquier caso sospechoso debería ser tratado por un veterinario para proceder a la desintoxicación. El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos. El acetaminofeno es el analgésico más ampliamente usado en los Estados Unidos (Tylenol), pero puede causar daños al hígado en dosis ordinarias o ligeramente superiores. Ese hecho será una noticia para muchos consumidores pero algo sabido para los especialistas en hígado, y se reconoció oficialmente en abril de 2009, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: "No se debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesión hepática severa e incluso la muerte".

Mecanismo de Toxicidad:

Como se mencionó anteriormente, el paracetamol es metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema delcitocromo P-450. Éste oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acción delglutatión.

En episodios de toxicidad por paracetamol, las vías metabólicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatión hepático antes de que se dé hepatotoxicidad.

Factores de Riesgo:

La dosis tóxica de paracetamol es muy variable. En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad. En adultos, dosis de más de 25 gramos son potencialmente letales. También puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequeñas pero múltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta crónica de pequeñas dosis. Sin embargo, la sobredosis involuntaria de paracetamol en niños raramente tiene como resultado este tipo de toxicidad. Este hecho podría atribuirse en parte al sistema del citocromo P-450, inmaduro aún en los niños. El consumo excesivo de alcohol puede afectar la función renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razón, tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgésicos como el ibuprofeno o el ácido acetilsalicílico.

Algunas personas son más propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 gramos/día, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la reducción de las reservas de glutatión del hígado. Está bien documentado que el uso en combinación con de inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relación no está del todo clara. El alcoholismo, que también da como resultado la producción de CYP2E1, también aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol. El uso en combinación con de otros medicamentos que inducen la síntesis de enzimas CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc) también han sido presentados como factores de riesgo.

Evolución y Diagnóstico:

Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos ydiaforesis, éstos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos síntomas, los pacientes experimentan una mejoría, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis tóxica, tras estos síntomas se produciría un fallo hepático.

El daño se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, también puede darse insuficiencia renal aguda. Esto también es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo orgánico múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación también podría ser la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito tóxico sea producido en más cantidad en los riñones que en el hígado.

El pronóstico de la sobredosis por paracetamol varía dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis hepática masiva da como resultado un fallo hepático fulminante, con complicaciones como hemorragias, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede continuar, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal en un plazo de pocas semanas.Los síntomas claros de toxicidad hepática pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 días, aunque en algunos casos éstos pueden ser evidentes en tan sólo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante análisis se puede determinar la existencia de necrosis hepática masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulación elevados. La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si después de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1.000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10.000 UI/L. En general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo superiores a los de ALT.

Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basándose en su concentración en suero sanguíneo tras un determinado número de horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestión podría subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podría estar aún absorbiéndose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la determinación del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones podrían no ser adecuadas y un nivel tóxico en cualquier momento es suficiente para administrar el antídoto.